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作者簡介：單萬水，教授，主任技師。廣東省臨床重點專科檢驗科主任，深圳市第三人民醫院院士工作站主任，深圳市醫學會檢驗專委會副主任委員，深圳市醫師協會檢驗分會副會長。
內容提要：文章對目前現場快速檢驗（Point-of-Care Testing,POCT）市場上的各種主流技術進行概述，集中討論POCT市場占比最大的技術平臺—免疫層析技術，根據其工作原理和制造過程，從基本的物理、化學原理出發討論影響檢測結果的主要因素，并從生產、應用層面探討實現可靠檢測的關鍵手段，進而針對目前精準醫療、個性化醫療的市場需求探討POCT技術的發展方向和最新出現的技術平臺—基于生物芯片的微流控技術，最后就POCT市場上的現有及未來技術平臺進行綜合分析。
現場快速檢驗（Point-of-Care Test, POCT），也稱即時檢驗，國際上通稱的POCT，是體外診斷行業增長最快的領域。被廣泛使用的血糖儀即為最成功的POCT產品，占有整個POCT市場60%以上的份額[1]。目前市場上最有代表性的兩種便攜式POCT技術是膠體金（或熒光）免疫層析技術和熒光免疫毛細技術。前一種以多家中國公司的產品為代表，后一種以美國Alere公司的Triage產品系列為代表。免疫層析技術起始于上世紀80年代初，而Triage產品的開發始于上世紀90年代，都已有了二三十年的歷史[2]。近兩年來，中國、美國等世界上主要國家都在大力推行精準醫療、并已把精準醫療定位為長期戰略發展方向。精準醫療首先需要精準診斷，這就對醫療檢測儀器的性能提出了全新的要求。在此大背景下，兩項關鍵技術在醫療檢測行業迅速發展，一個是生物芯片技術，另一個是微流控技術。理邦m16磁敏免疫分析系統（生產單位：深圳市理邦精密儀器股份有限公司，簡稱理邦）是其中一個具有代表性的產品。它把微陣列生物芯片集成進了微流體器件里面。其生物芯片是一個多層納米膜結構的微陣列、是通過大規模集成電路工藝制造的。相對于傳統意義上以玻璃片為基底、以熒光材料為標記物的基因芯片，m16上的生物芯片是在單晶硅片上實現的、通過量子力學現象傳感的技術。其微流控技術依賴于機械機構對被測樣本和測試試劑實現精確控制。本文對層析熒光技術、毛細熒光技術和微流控生物芯片技術進行詳細分析，對3個平臺的技術特點進行討論，并對它們的發展方向和應用進行探索。
1.1技術原理
圖1所示的是膠體金免疫層析測試卡的結構，由樣品墊、膠體金結合墊、硝酸纖維素膜、吸水墊構成。其中，膠體金顆粒上修飾有檢測抗體，硝酸纖維素膜上有檢測線和控制線。檢測時，被測樣本在毛細作用下通過膠體金標記的抗體，形成抗原抗體膠體金復合物，復合物繼續爬行，通過包被有捕捉抗體的檢測線，形成雙抗體夾心膠體金復合物，在檢測線處呈現色帶。過量的膠體金抗體流過檢測線，在之后的控制線上形成膠體金免疫復合物，呈現色帶。需要注意的是，控制線上色帶的形成與被檢測物質的存在與否無關，即使樣本里沒有被檢測的物質，控制線也會顯現。這種“捕捉抗體-抗原-檢測抗體-膠體金納米顆粒標記物”復合結構被稱為雙抗體夾心結構，膠體金為指示標記。最典型的產品是“早早孕”試紙條，采用雙抗體夾心一步法技術，以膠體金為指示標記檢測尿液中的人絨毛膜促性腺激素（Human Choionic Gonadotophin，HCG）濃度，以判斷受檢者是否受孕。
圖1 免疫層析技術原理
檢測線上的信號強度也即測試結果可以由公式（1）計算[3]：
其中k是一個和抗體-抗原之間親和力有關的常數，t是樣本在反應區的駐留時間，Ab是檢測線上捕捉抗體的濃度，Ag是被測樣本中被測物質的濃度。
常數k也和反應條件如pH值、溫度等有關系。從化學反應的角度來看，溫度從25℃降低到15℃，反應速度降低50%。抗體抗原反應的最佳溫度是37℃，一般1~2h就可以達到峰值。如果在4℃反應，達到峰值時間會長達12~24h。所以檢測過程應該盡量保持在同一個溫度下進行，否則室內溫度的變化會帶來很大的影響。
當樣本體積一定時，樣本在反應區的駐留時間t和流速成反比。流速增加一倍，信號值就降低75%。樣本的流動速度可以由公式（2）計算[4]：
其中k是所用材料（這里主要指硝酸纖維素膜）的滲透率，是和毛細作用有關的拉普拉斯壓力，
是樣本黏度，
是材料的孔隙度，x是位置。樣本的黏度
是影響檢測物流速的重要參數。黏度越大，流速越慢，被測物質就有更多的時間和捕捉抗體進行反應，結果就更明顯。換言之，即使不同的樣本中被測物質濃度相同，但是結果會和樣本的黏稠度有關系，測試結果可能有很大不同。
公式（2）中另一個重要參數是x，也就是檢測線的位置。x值越小，檢測線離樣品墊越近，流速也就越大，這樣反應上的被測物質就越少。由此可見，檢測線的位置是一個非常重要的設計參數，制造過程中需要嚴格的控制。值得注意的是，檢測線的位置是相對于樣品墊和膠體金結合墊來講的，所以除了需要精密控制檢測線在硝酸纖維素膜上的位置，對樣品墊和膠體金結合墊尺寸和位置的控制同樣重要。
如果樣本量發生變化，則公式（1）中的駐留時間t也會發生變化。尤其是當樣本量太少時，樣本很快的流出反應區，被測物質沒有足夠的時間和捕捉抗體進行反應、結合，導致測試結果低于正常期望值。當樣本量過多時，吸水墊可以起到一定的調節作用，飽和以后可以有效阻擋樣本的繼續流動。但是，駐留在檢測線上沒有流走的被檢測物還會繼續和捕捉抗體反應，直到結合過程和分解過程達到一個平衡。但是，這個平衡是和其他條件如溫度有關系的。在這種情況下，嚴格的控制檢測時間和環境溫度就變得非常重要。
1.2材料和制造過程對檢測性能的影響
圖1所示的免疫層析器件看似非常簡單,但實際上卻是一個非常復雜的結構，影響其檢測結果穩定性和重復性的因素眾多，這也是多年來此項技術只用在定性判定上的原因。技術儲備雄厚的公司已經有了定量檢測產品，但是批間差、卡間差仍是一個大的挑戰。如果用S表示檢測結果信號強度，S可以用表達式（3）描述：
表達式（3）：S=f [Y（樣品墊），J（膠體金墊）, Jj（膠體金顆粒），X（硝酸纖維素膜）, Ab（抗體）, M（制造過程）]
即最后的信號強度受樣品墊、膠體金墊、膠體金顆粒、硝酸纖維素膜、抗體、以及制造過程的影響。而以上列舉的每一項變量又受多個因素的影響。舉例來講，影響樣品墊特性的因素可以由表達式（4）描述：
表達式（4）：Y（樣品墊） =fy （材料，蛋白質，緩沖劑，洗滌液，表面活性劑，黏度調節劑，制造過程）
表達式（4）中的材料可以是纖維素膜，也可以是網狀織物，但它們有很大差別。舉例來講，網狀織物可以較薄、機械強度較好、耐拉、存留體積（可保留液體體積）小，但是確難以在上面加足夠量的化學試劑來調節樣本中的蛋白成分、pH值、離子強度、黏稠度等，也就是說表達式（4）右側中的第2、3、4、5、6項的調節就比較困難。纖維素濾膜的特點和網狀織物幾乎完全相反：較厚、存留體積大、強度小、很難操作。因為存留體積大，所以有足夠的空間來在上面修飾各種化學試劑。組裝對纖維素濾膜是一個關鍵的因素，必須確保和膠體金顆粒墊有良好、一致的接觸，否則會嚴重影響被測樣本向前流動，這就是表達式（4）右側第七項（制造過程）所涉及的內容。
表達式（4）中的第二項（蛋白質）的主要作用是封閉樣品墊、防止樣本中的被測物質因為非特異吸附力而被吸附在樣品墊上、不能被檢測線檢測。另外，如果樣品墊上封閉蛋白的量和配比合適的話，硝酸纖維素膜就可以不必再封閉，使成本和操作復雜性大大降低。同一個測試卡產品可能被用來測試多種不同的樣本，例如血清、血漿、全血、甚至尿液，緩沖液可以被用來調節樣本的pH值，在一定程度上使不同樣本中的同種被測物質在檢測線上的反應性保持一致。舉例來講，尿液的pH值可以在5～10的大范圍內變化，同樣濃度的被測物質在不同的pH值環境下的反應性會有很大不同，緩沖試劑可以比較有效的降低這種變化。
表達式（4）中右側第六項（黏度調節劑）的作用非常重要。由公式（2）可知，樣本的黏度對樣本流動的速度有直接影響，而由表達式（1）又可以看出樣本流動的速度對檢測結果的影響又進一步放大。所以，控制樣本的黏度非常關鍵。黏度調節劑的作用是調節不同樣本的黏度，使它們在硝酸纖維素膜上流動的速度盡可能相同。
硝酸纖維素膜是使用者可以觀察到的另一個部件，也是免疫層析器件上最重要的一個部分。影響它性能的因素可以由表達式（5）描述：
表達式（5）：X（硝酸纖維素膜）=fx （最大孔隙尺寸，孔隙尺寸分布，孔隙占比，封閉劑，緩沖液，表面活性劑）
硝酸纖維素膜最重要的性能參數是試劑在其中的流速，這主要由表達式（5）中右側的前3項決定。在最大孔隙尺寸以及孔隙尺寸分布相同的前提下，流速和孔隙占比大約成正比關系。這里面最大的挑戰是用宏觀的過程控制微觀的關鍵參數。硝酸纖維素膜一般是成卷生產的，卷的寬度是幾十厘米，每一卷材的長度是100m。生產過程需要把這樣大面積的原材料切割成大約為4mm×40mm的測試條的尺寸，同時保證每個條之間的一致性。此外，測試條邊沿需要保持直線形狀、測試條表面不能被接觸或污染。這樣一個生產過程所造成的結果是，同一大張“紙”上切割出來的測試卡的一致性會比較好，但是，控制批間差就要困難很多。
1.3質量控制
圖2所示是免疫層析產品的生產過程。首先在大張層析膜上噴畫控制線和檢測線，然后把此大張層析膜粘貼在支撐底襯上。這個過程必須要確保底襯和膜的接觸緊密、均勻一直，否則將會導致不同測試條（卡）之間的液體流動速度和方式有很大的不同。下一步是粘貼膠體金墊、樣品墊和吸水墊。吸水墊和膠體金墊各自和硝酸纖維膜有部分交疊，樣品墊覆蓋了膠體金墊的一部分。這里面最需要注意的是各層之間的交疊、接觸需要密切、均勻，不能在任何膜層表面引入物理變形、污染物、或者化學雜質。很多和液體流動均勻性有關的問題都和以上這幾個過程有關。最后一步是在溫度和濕度都受控的房間里，把上面制作的大張材料切割成一條條的試紙條，組裝入塑料殼。
圖2 免疫層析產品的制造過程
從上面的制造過程可以看出，同一大張材料上切割出來的測試卡的一致性會比較好，因為是在同一個時間、同一個環境條件、用同一片材料、同一次制作過程完成的。比較難以控制的是不同批次間的差別。所以質量控制也應該主要關注批間差。
建議質量控制流程如下：
保留最少18個質量有保證的測試卡。
準備最少兩個濃度的樣本，一個是在cut-off值附近，另一個是中值。
如果有檢測全血、血清、血漿等不同樣本的需求，則需要按照2來準備不同的樣本。
每個濃度點測試3個卡，計算平均值。
如果平均值相差超過10%，則新批次測試卡不合格。
如果使用溫度和室溫（25℃）相差較大，則需要和室溫結果比對。
以上第二項考慮的是，如果測試卡存在問題，那問題在cut-off值附近會被放大。第三項的考慮是不同的樣本黏稠度不同，對膠體金墊上顆粒的稀釋能力會不同，在硝酸纖維膜里的流動速度會有差別。而從前面的討論我們知道，樣本在膜中的流動速度是對測試結果影響最大的因素之一。第四點、第五點考慮的原因是，免疫檢測不可能100%完全重復，需要平均并給與一定的誤差量。
值得一提的是，膠體金免疫層析、熒光免疫層析、上轉發光免疫層析這三種產品都是建立在“層析”這個技術平臺上，所以以上的討論對三種技術均適用。但是，熒光的使用使檢測靈敏度得到了一定程度的提升。熒光免疫層析的一個很大的問題是散射的入射光對檢測信號的干擾，而使用上轉發光可以有效地消除這個問題。
從上面的討論我們可以知道，層析檢測技術是一項看起來很簡單、但是實際上很復雜的技術。里面最少有4種薄膜、兩種抗體、抗體修飾的膠體金顆粒、緩沖液、封閉液等。制造過程最難把控的因素來源于：①把各種生化試劑載入相應的材料中并進行干燥；②把各種材料完美、重復的組裝在一起。任何存在于各層材料之間的界面缺陷和界面不重復性都會直接導致檢測結果的重復性變差甚至失敗。解決這些問題的一種辦法就是擯棄層析這個平臺。美國Alere公司旗下的Triage產品系列就是采取了這樣一種方略。
圖3 Biosite微流體測試卡結構
圖3所示是美國Alere公司旗下的Triage產品系列的測試卡結構，其中沒有任何的薄膜材料。它有上下兩層材料組成，兩層材料之間的距離是可以產生毛細現象的距離。上層為高度透明材料，目的是可以使在兩層材料之間產生的熒光信號不受干擾地傳播到透明材料另一側的熒光檢測器件上。底層表面的地貌隨需求變化而不同，而最突出的特征就是“搓衣板”地貌。這樣一個“搓衣板”地貌可以有效的增加表面積、增加抗體固定量及固定強度。在測試區域的表面上修飾的主要是捕捉抗體和封閉試劑，在樣本準備區域的不同部位上修飾有熒光標記物、檢測抗體、緩沖試劑、封閉試劑等。樣本進入測試卡以后，其中液體溶解各種生化試劑，毛細作用推動試劑向檢測區流動。
把一根細細的玻璃管的一端垂直放進一個水盤子里，水在玻璃管里面就會因毛細作用而上升，上升的高度可以由Jurin定律來計算[4]：
其中
是液體-空氣表面張力，
是液體和玻璃管表面的接觸角度，
是液體密度，g是萬有引力常數，r是玻璃管的直徑。由上面的公式可以看出，毛細作用的大小和管子的直徑成反比關系，直徑越大，毛細現象越小。這一現象被Biosite用來調節試劑在測試卡里的流動速度。圖三b的右側結構中有一凹槽，這一凹槽被用來較長時間地滯留樣本，使樣本有足夠的時間和熒光標記物、檢測抗體、緩沖試劑等充分的混合反應。滯留時間可以由凹槽的深度來調節。
其他3個參數
,
,
, 均和樣本有關，并且和溫度有關。在20 ℃的條件下，水的
= 0.0728 N/m，
= 1000 kg/m3，這些數據可以粗略用來近似偏水性的樣本，但是對于油脂含量比較高的黏稠樣本，
,
,
的數值會有所不同，導致試劑流動速度不同，因而測試結果不同。
上述問題的主要原因是，毛細現象是一種自然界發生的被動現象，會隨著環境條件及液體特性而發生變化。要想解決這個問題，就必須對微流體進行控制。理邦的m16磁敏免疫檢測平臺采用的就是這個理念。圖3所示是理邦m16產品系列微流控測試卡流體線路圖。在這里稱之為微流“控”而非微流“體”是因為它對微流體的流動實現了控制的功能。在這個微流控結構里共有三個線性微流體泵，分別對三種試劑進行控制。根據理邦提供的數據，驅動裝置是由步進電機構成，每1 mm的驅動距離可以分為25000步，也就是說，每一步的驅動位移是40 nm。微流體泵體的直徑大約是3 mm。換算成體積，步進電機每走一步所移動的試劑體積是0.0028μL，實現了精確控制。因為是微流體泵控制的流動，也因此避免了因樣本組分或黏稠度不同而導致流速不同、測試結果不同的問題。另外，因為速度是可以調節的，所以可以針對不同的檢測項目（心肌標志物、炎癥、傳染病）進行優化，以達到最佳檢測結果。
圖3 理邦m16微流控測試卡結構
在前面所描述的層析和毛細微流體平臺中，樣本中的液體作為溶劑把各種生化材料溶解在一起流到反應區域。在檢測區和背景區域結合上的非特異信號物是靠最后殘留的多余樣本進行清洗，沒有專用清洗液體。在這兩個方面，m16平臺采取了完全不同的方案。為了避免各種試劑之間的相互干擾或交叉反應，m16微流控測試卡采用了3個微流體泵，對不同的試劑依次分別注入反應。在注入不同的試劑之前，微流體泵驅動的清洗液對反應空間進行徹底清洗，有效的消除非特異吸附。m16的另一個獨特之處是微流體泵不僅可以控制試劑和樣本的流動速度，而且可以控制其流動方向。反應試劑可以前后來回震蕩，增加反應結合律也即檢測靈敏度，清洗試劑可以通過來回震蕩來達到徹底清洗的目的。
生物芯片這個用語最早出現在基因檢測領域，由美國Affymetrix公司首先使用。圖4是該公司在2003年為羅氏生產的檢測CYP450基因的生物芯片，用于個性化用藥。它是以單晶硅為襯底，通過多層掩膜版的制造過程，在幾十萬個20 μm2的檢測區上合成出不同的基因片段。因為使用了單晶硅硅片，采用了半導體行業常用的掩膜版光刻技術，最后產品外觀和半導體芯片非常類似，故被稱為生物“芯片”。類似技術已經在基因檢測領域大規模使用，但是在免疫檢測領域還沒有產品出現。
圖4 美國Affymetrix公司的CYP450基因生物芯片
理邦的m16磁敏免疫分析儀采用了通過多層納米膜淀積、多層掩膜板光刻等大規模集成電路工藝制造的生物芯片技術。圖5是其示意圖，其中每一個彩色正方形下面是一個由多條亞微米寬的巨磁阻器件構成的檢測區，每個檢測區上修飾有不同的捕捉分子，用來檢測不同的標志物。此示意圖中共有12個檢測區，可以檢測12種不同的生物分子。和Affymetrix芯片最大的不同是，m16生物芯片不僅僅是捕獲被測物質的載體，它還探測被測物質生成的信號。信號通過導線傳輸到儀器上，然后轉換成用戶可以使用的信息。Affymetrix的芯片只是捕獲被測基因的載體，其上產生的熒光信號要通過一個熒光掃描設備來讀取。
圖5 理邦的m16磁敏生物生物芯片示意圖
m16生物芯片的工作原理如圖6所示。首先通過大規模集成電路工藝在硅片上生產巨磁阻（GMR） 微陣列芯片。GMR芯片有極高的靈敏度、可以檢測到單個納米磁顆粒[6]。硅片切割成單個芯片以后，首先在上面修飾上捕捉抗體。當樣本被加到芯片上以后，其中的被測分子和捕捉分子發生反應、結合。然后加入修飾有檢測抗體的納米磁顆粒，檢測抗體和被測分子結合，形成圖6所示的復合結構。納米磁顆粒作為標記物被GMR器件檢測。在樣本中被測分子含量很低、也即需要高靈敏度的情況下，一個磁顆粒下面只會有一個被測分子。因為GMR器件可以檢測到單個納米磁顆粒，所以這樣一個結構就具有了檢測單個生物分子的超高靈敏度。
圖6 理邦m16磁敏生物芯片檢測原理
m16磁敏生物芯片是微陣列芯片，其上有多個檢測區域，可以同時檢測多種物質。比如，肝功4項、心肌標志物五項、呼吸道感染9項、腫瘤12項等，可以用單個微量樣本在同一個微流體測試卡上得到結果。更重要的是，部分檢測區可以被用來進行實時監測、校準，提高檢測結果的可靠性和一致性。在公式2的討論中我們提到，抗體抗原的最佳反應溫度是37℃，偏離此溫度會使反應速度降低、檢測結果變弱。在理邦m36的芯片上，有兩個溫度偏差校準區和一個反應過程校準區，可以實時校準此項因素。這項技術的另一個直接結果是，測試卡從低溫儲藏室取出后可以馬上進行測試、不需要恢復到室溫，這對急性心梗等需要快速結果的應用非常有利。試劑批次校準區可以校準運輸、儲存、試劑批間差等因素。另外根據需要，還可以在芯片上設計假陽性、假陰性校準，使檢測結果的準確性和可靠性有巨大改進。
圖7 理邦m36磁敏生物芯片應用方案一例
隨著醫療領域各項技術的發展，尤其是隨著精準醫療、個性化醫療的迅速發展，檢測技術也在兩個方面面臨著挑戰：第一是重復性，第二是靈敏度。對免疫層析技術來講，測試條之間的重復性問題是最大的挑戰，而重復性差的原因很大一部分是因為需要把多種纖薄、脆弱的材料粘貼在一起、同時保證其中液體流動的一致性。為解決這個問題，一些公司在開發新的材料和結構。Whatman公司的Fusion 5 單一薄膜代替了樣品墊、膠體金墊、硝酸纖維素膜和吸水墊[7]。Fusion 5 是一種大孔隙材料，液體在其中的流動速度很快，但是和蛋白質沒有親和性。同時，常規層析免疫產品使用的多次浸潤、干燥過程也不再適用，所以，需要一個完全不同的制造過程。目前市場上使用Fusion 5的產品并不多見。
解決以上所述重復性差的另一個思路是徹底擯棄層析膜以及其他薄膜，采用微流體結構。但是，微流體器件的研發需要機械、流體力學、化學、生物、精加工等尖端技術領域的密切合作，研發時間長，投入大。所以，除了美國Alere 公司的Biosite 產品系列，還沒有其他有影響力的產品出現在市場上。另外，從化學反應的角度出發，化學反應的結果受反應試劑量、反應溫度、反應時間等因素影響，免疫反應也不例外。所以，對微流體的精確控制是進一步改進重復性的關鍵。理邦m16產品實現了對流體的控制。“微”流體的“微”字意味著產品的原材料以及生產過程需要嚴密控制。理邦通過精密注塑來生產合乎要求的零部件。組裝線采用自動化機械手進行組裝，可以實現不大于幾十微米的組裝公差。
美國海軍實驗室的Baselt博士于1997年提出利用磁阻 （magnetoresistance, MR） 器件和磁標記物進行生物分子檢測的概念[8]。因為發現了更加靈敏的巨磁阻（giant magnetoresistance，GMR） 現象, 法國科學家Albert Fert和德國科學家Peter Grünberg獲得了2007年的諾貝爾物理學獎。目前用于磁敏生物傳感器的主要為GMR器件。認識到GMR微陣列芯片在靈敏度上的巨大潛力，除了美國海軍實驗室外，美國NVE公司，美國斯坦福大學、德國比勒非爾德大學、葡萄牙里斯本大學等29個公司、大學、研究院都在進行磁敏免疫檢測技術和產品的研究[9-12]。在國內，進行此研究的有中國科學院電工研究所、清華大學、上海交大、電子科技大學等，但是這些單位到目前為止還沒有能夠使GMR技術產品化，這里面最主要的挑戰是GMR器件和微流體器件的集成[13]。理邦m16磁敏免疫分析儀是近20年來首個出現在體外診斷領域的全新技術平臺，在靈敏度、重復性、多項目檢測能力等方面有明顯的技術優勢。
在將來的POCT市場上，免疫層析技術仍將會發揮很大的作用，然而不論是從基本的原理上亦或是從制造過程來看，免疫層析技術的內在缺陷也不可忽視，難以滿足精準醫療對檢測精度的需求。為了應對這些挑戰，一個研發方向是把幾種薄膜材料進行無縫集成、免去多個不同而且難以控制的組裝過程；另一個方向是對制造過程更精密的控制，把批次生產模式改成高度自動的流水線型生產模式。微流控技術可以精確控制生化反應過程（包括溫度、時間、速度、劑量），以達到精準檢測的目的。微陣列生物芯片技術可以使多項目聯檢成本顯著降低，同時陣列內的各種實時校準單元可以使測試準確性和重復性大大提高。
參考文獻
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